新闻中心
单克隆抗体市场研究
来源: | 作者:pmodc9b5a | 发布时间: 2018-01-11 | 2229 次浏览 | 分享到:

单克隆抗体是生物制药产业增长最快的领域之一,约占到全球生物制药市场的35%左右。单克隆抗体具有三种独特的作用机制,分别为靶向效应、阻断效应和信号传导效应,单克隆抗体药物主要用来治疗肿瘤、自身免疫性疾病和感染性疾病,尤其是在癌症治疗方面的疗效突出。正因如此,单抗药物近年来备受各界的关注,今天小编就和大家聊聊单抗药物的今生今世。

  自1998年第一个抗体药物莫罗单抗-CD3上市,截至2017年6月,全球一共批准了63个抗体药物,其中单抗57个,具有抗体功能的受体-FC融合蛋白为6个。针对肿瘤和自身免疫病的抗体药物产品几乎平分天下。

 

【单抗药物研发生产特点】

  单抗药物研发的特点为:高投入,高价格,高利润。单克隆抗体平均需要9 亿美元的研发费用,研发周期长达10-15 年,但一旦上市能为厂家带来丰厚回报。大规模抗体生产成本大约为200 美元/克,售价高达5000 美元/克,生产成本只占售价1/25。

【单抗药物市场现状】

  2016年,前十药物的总销售额均大于50亿美元,而排名第十一位的镇痛药Lyrica乐瑞卡销售额为49.66亿美元,刚好小于50亿美元。从下表中我们可以看到,无论从数量还是总销售额上来考虑,生物药占据主导地位,而其中单抗药物更是占据了半壁江山。从2014年起,艾伯维公司的单抗药物Humira修美乐便一直是年销售额最高的药物,2016年更是达到了160.78亿美元,有预测2017年的销售额第一名仍然是修美乐。

2016全球畅销药TOP10

序号

商品名

通用名

厂家

适应症

2016年销售额(亿美元)

1

Humira

阿达木单抗

艾伯维

自身免疫疾病

160.78

2

Harvoni

复方(sofosbuvir+ledipasvir)

吉利德

慢性丙肝

90.81

3

Enbrel

依那西普

安进/辉瑞

自身免疫疾病

88.74

4

MabThera

利妥昔单抗

罗氏

肿瘤、自身免疫疾病

73

5

Revlimid

来那度胺

新基

多发性骨髓瘤

69.74

6

Remicade

英夫利昔单抗

强生/默沙东

自身免疫疾病

69.66

7

Avastin

贝伐珠单抗

罗氏

癌症

67.83

8

Herceptin

曲妥珠单抗

罗氏

HER2阳性乳腺癌

67.82

9

Prevnar

肺炎球菌疫苗

辉瑞

肺炎

57.18

10

Revlimid

来那度胺

新基(Celgene)

多发性骨髓瘤

69.74

 

【中国单抗药物发展现状与趋势】

  相对于国际市场动辄数百亿元的规模,国内单抗市场无论是在研发水平、产品种类还是销售规模等方面都远远不及发达国家。国内单抗药物主要涉及抗肿瘤、抗排异、自身免疫疾病等领域,还有部分领域药物处在临床阶段,总体来说,国内单抗药物市场仍处在导入期。

  而放眼国内市场,在国外多个单抗已过专利保护期、国内单抗陆续进入地方医保的利好刺激下,我国单抗药物迎来了高速增长期。

2004年的5700万元,跃升至2013年的42.57亿元,10年间市场规模增长了将近75倍,年复合增长率为54%。据预测,到2025年,我国单抗的市场规模将超过300亿元。

  我国的单抗药物市场由进口单抗和国产单抗组成,起初,进口单抗凭借技术垄断优势,占据绝对的优势地位。随着我国生物医药产业的不断成长,国产单抗也开始崭露头角。目前国家药监局(CFDA)批准了22个单抗药物,12个进口单抗药物,10个国产单抗药物。

  2002年,由武汉生物制品研究所开发的注射用鼠抗人T淋巴细胞CD3抗原单克隆抗体获CFDA批准上市,拉开了单抗药物国产化的序幕。到2015年海正药业的注射用重组人II型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白获CFDA批准上市,国产化单抗药物达到10个,有人称之为“国产单抗十兄弟”。

国内生产的单抗(包括抗体融合蛋白)药物(截至2017年8月)

序号

商品名

通用名

类型

靶点

生产企业

获批时间

适应症

1

注射用抗人T细胞CD3鼠单抗

注射用抗人T细胞CD3鼠单抗

鼠源

CD3

武汉生物制品研究所

1999

器官移植排异

2

恩博克

抗人白细胞介素-8单克隆抗体乳膏

鼠源

IL-8

东莞宏逸士生物技术药业有限公司

2003-4

银屑病

大连天维药业股份有限公司

2003-12

3

益赛普

注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白

Fc融合蛋白

TNF

上海中信国健药业股份有限公司

2005

类风湿关节炎、强制性脊柱、银屑病等

4

唯美生

碘[131I]肿瘤细胞核人鼠嵌合单克隆抗体注射液

嵌合

核蛋白

上海美恩生物技术有限公司

2006

肝癌

5

利卡汀

碘[131I]美妥昔单抗注射液

鼠源

CD147

成都华神生物技术有限公司

2006

原发性肝癌

6

强克

注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白

Fc融合蛋白

TNF

上海赛金生物医药

2006

强直性脊柱炎

7

泰欣生

尼妥珠单抗注射液

人源化

EGFR

百泰生物药业有限公司

2008

鼻咽癌

8

健尼哌

重组抗CD25人源化单克隆抗体注射液

人源化

CD25

上海中信国健药业股份有限公司

2011

移植性排斥

9

朗沐

康柏西普眼用注射液

Fc融合蛋白

VEGF-A、VEGF-B和胎盘生长因子

成都康弘生物科技有限公司

2014

湿性年龄相关性黄斑变性

10

安佰诺

注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子-抗体融合蛋白

Fc融合蛋白

TNF

浙江海正药业股份有限公司

2015

类风湿性关节炎、强直性脊椎炎、银屑病等免疫相关疾病

 

  有着“国产创新抗体药排头兵”之称的康柏西普(商品名:郎沐),在2017年又有新动向。由康弘药业研发的郎沐是利用CHO细胞表达系统产生的重组融合蛋白,全人源化氨基酸序列,阻断VEGF-A所有亚型和PlGF。2013年获CFDA批准用于湿性年龄相关性黄斑变性(AMD),其新增适应症“继发于病理性近视(PM)的脉络膜新生血管(pmCNV)引起的视力下降”于2017年5月获CFDA批准,据估算,适应症的扩展将为郎沐新增约160万名患者。另外,郎沐下一轮扩展适应症“视网膜静脉阻塞(RVO)、糖尿病黄斑水肿(DME)”正处于临床III期。

纵观近5年上市的国产单抗药物,大都属于生物类似药。比如,上海中信国健药业的注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白,属于达利珠单抗类似物(Daclizumab biosimilar),赛金生物和海正药业的注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白都属于依那西普类似物(Enbrel biosimilar),也就是说真正意义的国产创新单抗药物还是相对匮乏的。

【中国单抗药物研发】

  虽然中国本土单抗药物起步较晚,但中国生物药的研发者们显然盯上了单抗这片热土。据统计,截止到2017年5月,从发现到上市阶段,美国共有1213个抗体药物,中国共有384个抗体药物,加拿大、韩国和欧盟则紧随其后。由此来看,美国依然是抗体药物的研发主力,中国在抗体药物的研发大军中已处于第二的位置。在医药产业面临转型的今天,中国持续加大单抗药物的研发力度,就有可能在单抗这一细分领域实现弯道超车。

  中国已是拥有生物类似药(Biosimilar)研发数量最多的国家,达到297个。反映出行业对于中国生物类似药发展的强烈预期。

国内生产的单抗(包括抗体融合蛋白)公司(截至2017年8月)

公司

项目

临床试验

上海赛伦生物/ 解放军军事医学科学院生物工程研究所

重组全人源抗EGFR单克隆抗体注射液-安美木单抗

安美木单抗治疗晚期实体瘤患者Ia期临床试验,主要目的:研究安美木单抗在晚期实体瘤患者中单剂量递增给药,以及多次连续给药安全性和药代动力学特点,确定DLT及MTD,为后期临床研究推荐合理的给药方案

山东博安生物

重组抗VEGF人源化单克隆抗体注射液- LY01008

比较LY01008及贝伐珠单抗的药代动力学、免疫原性及安全性试验,适应症为非小细胞肺癌、结直肠癌,I期

上海恒瑞/江苏恒瑞

贝伐珠单抗注射液-BP102注射液

随机、双盲、单剂量、平行比较BP102注射液与安维汀药代动力学和安全性的相似性的I期临床研究,适应症为:转移性结直肠癌;晚期、转移性或复发性非小细胞肺癌

罗氏制药

托珠单抗

托珠单抗单用或联合甲氨蝶呤与甲氨蝶呤单药相比在中度至重度类风湿关节炎患者中有效性和安全性研究-III期

嘉和生物

GB222

随机双盲平行对照评价GB222与贝伐珠单抗在健康志愿者中单次给药的PK相似性的比较试验,I期

罗氏制药

输注用Trastuzumab  emtansine浓缩冻干粉

TRASTUZUMAB EMTANSINE在中国既往接受过以曲妥珠单抗为基础的治疗的癌患者中的药代动力学和安全性I期研究

海正药业

注射用重组抗HER2人源化单克隆抗体

乳腺癌受试者单次静注重组抗HER2人源化单抗与赫赛汀的随机、双盲、多中心、平行对照的药代和安全性的相似性试验-I期

南京优科生物/嘉和生物

重组抗CD20人鼠嵌合单克隆抗体注射液- GB241

比较重组抗CD20人鼠嵌合单克隆抗体注射液与利妥昔单抗在CD20阳性淋巴瘤患者中的PK、PD和安全性的临床研究-I期

科伦药业

重组抗表皮生长因子受体(EGFR)人鼠嵌合单克隆抗体注射液

抗EGFR人鼠嵌合单克隆抗体注射液在转移性结直肠癌患者中的单中心、开放的安全性和药动学Ⅰ期临床研究

上海复宏汉霖

HLX03注射液

评价HLX03和修美乐药代动力学特征、安全性等相似性-I期

诺华

注射用IGE025,150mg

一项在中国难治性慢性自发性荨麻疹患者中评价IGE025有效性和安全性的多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期研究

信达生物

重组抗VEGF人源化单克隆抗体注射液- IBI305

比较IBI305和贝伐珠单抗的药代动力学特征、安全性、耐受性和免疫原性的随机、双盲、平行对照的单剂量I期临床研究

百奥泰生物

BAT1406注射液

BAT1406注射液与阿达木单抗欧洲产品、美国产品在中国健康受试者中的药代动力学和安全性比对研究;

一项多中心、随机、双盲、阿达木单抗平行对照的III期临床试验评价BAT1406注射液治疗强直性脊柱炎的疗效和安全性。

信达生物

重组人-鼠嵌合抗CD20单克隆抗体注射液

比较IBI301与利妥昔单抗在CD20+ B细胞淋巴瘤受试者中的药代动力学及安全性的多中心、随机、双盲、平行对照临床研究

信达生物

重组人抗肿瘤坏死因子-α单克隆抗体注射液

中国健康受试者中比较IBI303与阿达木单次皮下注射给药的生物等效性和安全性的临床研究;

重组人-鼠嵌合抗CD20单克隆抗体注射液IBI301联合CHOP方案(I-CHOP)与利妥昔单抗联合CHOP方案(R-CHOP)比较的III期临床研究

上海复宏汉霖

注射用曲妥珠单抗

比较曲HLX02与赫赛汀治疗既往未经治疗的HER2-过度表达转移性乳腺癌的疗效、安全性和免疫原性的III期临床试验

东曜药业

TAB008单抗注射液

TAB008单抗注射液和安维汀注射液的PK和安全性的I期研究(登记号:CTR20160522)

海正药业/ 北京天广实生物

重组人-鼠嵌合抗CD20单克隆抗体注射液

评价海正抗CD20单克隆抗体联合CHOP在弥漫性大B细胞淋巴瘤初治患者中有效性和安全性Ⅱ期临床研究(登记号:CTR20160466);

海正重组人-鼠嵌合抗CD20单克隆抗体注射液治疗复发惰性CD20阳性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者的I/Ⅱ期临床试验

百奥泰生物

BAT1706注射液

BAT1706注射液与贝伐珠单抗(欧洲产品)药代动力学的比对研究

神州细胞工程

SCT400注射液

随机、受试者设盲、多中心、阳性对照比较S-CHOP与R-CHOP在初治的CD20阳性的DLBCL患者中的有效性和安全性的III期临床试验(登记号:CTR20160368)

罗氏制药

帕妥珠单抗

比较帕妥珠单抗与安慰剂分别与赫赛汀+多西他赛联用在一线治疗HER2阳性转移性乳腺癌的疗效和安全性的Ⅲ期研究

安进

帕尼单抗注射液

复发转移野生KRAS结直肠癌受试者中评价帕尼单抗与最佳支持治疗相比的存活益处的一项3期多中心随机开放性试验,已完成

Takeda  Pharma A/S /BSP Pharmaceuticals

维布妥昔单抗

在中国复发性/难治性CD30阳性HL或sALCL患者中开展的维布妥昔单抗 II期、单臂、开放性研究,招募中

烟台荣昌生物

注射用重组人源化抗HER2单抗-MMAE偶联剂-RC48-ADC

RC48-ADC治疗HER2阳性晚期恶性实体肿瘤的Ⅰ期临床研究(CTR20150876)

百泰生物

尼妥珠单抗

尼妥珠单抗联合化疗一线治疗IVB期、复发或持续性宫颈鳞癌的多中心、随机、双盲、对照临床研究(CTR20150790)

雅培

阿达木单抗

评价阿达木单抗在中国中重度克罗恩病患者的安全有效性(CTR20150507)

上海海抗中医药

碘[131I]爱克妥昔单抗注射液-

碘[131I]爱克妥昔单抗治疗晚期恶性实体瘤的Ⅰ期临床研究

江苏太平洋美诺克生物/第四军医大学

美妥珠(HcHAb18)单抗注射液

考察美妥珠(HcHAb18)单抗注射液安全性、耐受性和药代动力学的单中心、开放、剂量递增的Ia期临床研究

先声药业/ 山东先声麦得津生物

注射用人源化抗VEGF单克隆抗体-赛伐珠单抗

赛伐珠单抗联合FOLFIRI方案治疗转移性结直肠癌的Ib期临床试验(CTR20150315)

 

【全球单克隆抗体专利分析】

  21世纪以来,以重组多克隆抗体库为基础的病原特异性人重组多克隆抗体在传染病等疾病治疗的研究中得到应用,且已证实在病毒毒株变异时仍能较好地保持治疗活性。此外,由于重组多克隆抗体还具有抗高突变靶标等优点,因此被视为治疗恶性肿瘤等难治疾病的潜在希望,而目前利用全长多克隆抗体库(PCALs)获得的多样性重组抗体被应用于癌症治疗。通过对全球单克隆抗体专利的年度分布情况的分析,我们发现2008—2011年全球单克隆抗体专利公开量增长非常平缓,在2011年之后,专利公开量略有下滑。随着重组多克隆抗体库技术的发展和重组多克隆抗体库在疾病治疗研究中的深入,抗体药物的相关专利申请可能会在未来数年内形成一个新的高潮。


全球单克隆抗体专利的年度分布(公开年)

注:专利公开存在滞后现象,近2年数据仅供参考

  从单克隆抗体专利的发明人所在地区分布来看,美国位居第一,依次是日本、中国(近年来,我国的数量正不断攀升)、德国和韩国。美国是目前单克隆抗体专利申请的主要国家,也是抗体药物研发领域的主要力量。目前市场上绝大部分的抗体药物均由美国的制药公司研发生产。此外,从单克隆抗体专利保护区域来看,专利布局量排名前几位的国家分别为美国、日本和中国,可见,这三个国家的市场广阔并具有很大的发展潜力。

  从单克隆抗体专利的专利权人(申请人)的分布来看,专利量较大的主要以欧美大型制药企业为主,排名靠前的罗氏、诺华、杜邦、赛默飞世尔、安进、葛兰素史克等都是世界领先的生物医药企业,这也表明各大生物医药企业对单克隆抗体的研究都十分重视,因此专利产出也比较多。

  就单克隆抗体专利的国际分类来看,25%的专利集中于C12Q1/00(包含酶或微生物的测定或检验方法),20.7%的专利集中于C12N15/00(变或遗传工程;遗传工程涉及的DNA 或RNA,载体(如质粒)或其分离、制备或纯化),12.4%的专利集中于G01N33/00(借助于测定材料的化学或物理性质来测试或分析材料)。可见目前在单克隆抗体研究方面,全球的目光多集中于抗体的检验、分离纯化等方面。

【我国单克隆抗体专利分析】

  目前,我国有百余家企业在做开展单抗药物的研发,除了中信国健、赛金生物、百泰生物、海正药业等一些老牌企业外,近几年还涌现出了很多新兴企业,包括丽珠单抗、信达生物、百济神州、嘉和生物以及和恒瑞医药等,通过自研、合作开发等形式研发治疗性单克隆抗体产品。特别是近两年,服务抗体药物开发的CRO/CMO公司(药明康德和中美奥达等)开始出现,标志着新兴的抗体产业在我国已初现雏形。从近十年我国单克隆抗体专利数量变化趋势可以看出,我国相关专利的公开总量呈现飞速增长,尤其是2010年之后,增长尤为明显。目前,中国单克隆抗体有效专利占44.35%,失效专利占27.98%,审中专利占27.66%。


中国单克隆抗体专利的年度分布(公开年)


  从我国单克隆抗体不同技术领域专利量的年度分布情况来看,近年我国在C12Q1/68、C12N15/11等技术领域的专利数量呈现平稳上升态势(2016和2017年的数据可能存在滞后现象,因此不作为主要参考),这也足以见得我国对单克隆抗体开发重视度的加强和支持力度的不断加大。


中国单克隆抗体专利的技术领域年度分布


  中国单克隆抗体专利申请量排名前十的专利权人主要以高校和科研机构为主,其中中国农业大学、浙江大学和中国科学院上海生命科学研究院在该领域的专利数量排名靠前。从排名前五位的专利申请人专利量的年度分布情况来看,各机构呈现不同的增长趋势,如中国农业大学和浙江大学近十年的专利公开数量一路上涨,可见近年来上述机构重视单克隆抗体领域的发展加大该领域的经费投入,上海博德基因开发有限公司专利申请总量居于首位,但专利申请集中在2000年左右,尤其是2000年当年申请量超过2000件,但2004年至今没有一件专利继续申请。

【江苏单克隆抗体专利分析】

  江苏省经济繁荣、优势研发资源丰富,为单克隆产业的发展奠定了坚实的基础。从近几年江苏省单克隆抗体专利数量变化趋势可以看出,江苏省相关专利的公开总量呈现逐年增长态势。就区域分布而言,目前江苏省单克隆抗体的主要科研机构和公司大多集中于南京市、苏州市和无锡市,从专利数量来看,排在第一位的南京市的单克隆抗体领域的专利数量约是排名第二的苏州市的2倍。

  从年度专利量分布来看,近几年来公开的专利量总体呈现增长态势,其中南京市和苏州市的专利量增长最为明显。无锡市的单克隆抗体领域主要是在2009和2010年开始发展起来的,同年,OriGene公司与无锡(马山)生物医药研发服务外包区共同筹建了“无锡单克隆抗体有限责任公司”,按照规划,无锡单克隆抗体有限责任公司两年内生产规模将达到年产单克隆抗体2万个,成为全球最大试剂型单克隆抗体研制基地。


江苏单克隆抗体专利的地级市年度分布


  从江苏省各机构在单克隆抗体领域的技术分布情况来看,大部分机构的研究主要集中在C12Q1/68 (包含酶或微生物的测定或检验方法;其所用的组合物或试纸;这种组合物的制备方法;在微生物学方法或酶学方法中的条件反应控制——包括核酸)技术领域。具体来看,各机构的研究重点差别较大,如南京医科大学、南京农业大学、江苏省农业科学院、江苏省家禽研究所和扬州大学较为重视C12N15/11(突变或遗传工程;遗传工程涉及的DNA或RNA片段)领域的单克隆抗体研究。

【结语】

  目前,全国有100多家企业在做开展单抗药物的研发,除了中信国健、赛金生物、百泰生物、海正药业等一些老牌企业外,近几年还涌现出了很多新兴企业,包括丽珠单抗、信达生物、百济神州、嘉和生物以及和恒瑞医药等,通过自研、合作开发等形式研发治疗性单克隆抗体产品。特别是近两年,服务抗体药物开发的CRO/CMO公司(药明康德和中美奥达等)开始出现,标志着新兴的抗体产业在我国已初现雏形。

通过单克隆抗体的专利分析,我们发现,单克隆抗体技术的发展与DNA重组技术、抗体库技术等的发展有着密切的关系,目前专利申请量经过两个快速增长期之后处于相对稳定状态。近年来,我国的单克隆抗体专利申请量增长十分迅速,并且还处于快速增长期。国内已经形成了北京、上海、西安三大单克隆抗体研发及产业化基地。

  江苏省在单克隆抗体领域的专利主要来自高校和研究机构,产业化发展还相对欠缺,从专利涉及的内容看,目前单克隆抗体专利的内容主要是关于其化学性质、制备等的研究。苏州市是江苏省生物医药产业发展的主体,单克隆抗体专利产出在2013年以后增长迅猛。已经形成在工业园区生物纳米园、高新区医疗科技产业园、吴中生物医药产业基地等公共技术服务平台为载体,以中科院苏州纳米所、苏州医工所等高端科研院所为技术支撑的良性发展态势。

电话:  020-89898390

传真:  020-89898391

电子邮件:info@sinovagen.com

地址: 广州市海珠区南洲路44号盛恒商务中心619室

联系我们